数十种，有可能数百种药物都可引起药物诱发性血小板减少。由于血小板减少可能有许多其他原因，因此，药物诱发性血小板减少容易被人忽略。有时，药物诱发性血小板减少的门诊患者被当作自身免疫性血小板减少症治疗，在找到导致该病的药物之前可能会复发2～3次1。在急症住院患者中，药物诱发性血小板减少可能被忽略，因为导致血小板减少的原因包括脓毒症、冠状动脉搭桥术的影响或某些其他基础病。尽管药物诱发性血小板减少不常见，但它可导致破坏性甚至危及生命的后果，而简单地停用导致该病的药物，通常可以预防这些后果的发生。因此，临床医师对药物诱发性血小板减少和可能导致这种情况的药物有基本认识很重要。
　　在本综述中，我们重点阐述因暴露于某种药物而导致循环中血小板破坏的情况，此时患者经常伴有出血症状。我们不考虑剂量依赖性造血功能抑制导致的血小板减少，这种情况经常发生于使用化疗和免疫抑制剂如顺铂和环磷酰胺治疗之后2。尽管肝素诱发的血小板减少是最常导致血小板计数下降的药物相关性原因，但我们不讨论这种情况，因为它很复杂，并且因为血栓形成(而不是血小板减少)是对受累患者的主要威胁。由于肝素经常与某些容易引起药物诱发性血小板减少的药物(血小板抑制剂和万古霉素)一起使用，因此，鉴别肝素诱发的血小板减少和药物诱发性血小板减少很重要。本杂志最近发表了一篇有关肝素诱发的血小板减少的综述3。
　　药物诱发的血小板破坏通常为药物诱发性抗体所致，但这个问题可能难以证实。在本综述中，我们包括了许多还没有完全证实是免疫性原因的情况。尽管血小板是药物诱发性抗体的首选靶点，但药物也可通过类似的机制导致免疫性溶血性贫血4和中性粒细胞减少5。

表现

　　早在大约140年前，人们就认识到暴露于奎宁后发生的急性血小板减少是一种临床病症6。随后，许多其他药物涉嫌与发生这种情况有关。人们现在很少将奎宁用作抗疟药，但经常将它作为治疗夜间肌肉痉挛的处方药，该药有可能仍是最常见的触发剂。任何年龄和性别的人都可能受累。
　　图1显示一例有代表性的药物诱发性血小板减少症患者的病程。典型患者在出现提示血小板减少的点状出血和瘀斑之前，已使用致敏药物大约1周，或间断使用了更长的时间。偶尔有些病例在显然是首次暴露于某种药物后的1天或2天内出现症状，尤其是接受血小板抑制剂如阿昔单抗(abciximab)治疗的患者，这些患者有可能事先已存在抗体，这些抗体可能是自然产生的7。患者出现出血症状之前经常有全身症状如头晕、寒战、发热、恶心和呕吐。病情严重的患者有鲜红色紫癜，有鼻、牙龈和胃肠道或泌尿道出血(“湿紫癜”)。这类患者的血小板减少肯定很严重(血小板计数<20,000/mm3)。
　　如果停用成因性药物，患者的症状通常在1天或2天内消失，血小板计数在不到1周的时间内恢复正常。出于人们不太了解的原因，药物诱发性血小板减少症患者偶尔发生弥漫性血管内凝血8或肾功能衰竭和其他提示溶血-尿毒综合征或血栓性血小板减少性紫癜9的现象。

发病率

　　药物诱发性血小板减少症的发病率不十分明确，部分原因是其报告是自愿的，而且没有接受严格审查。根据美国和欧洲的几项流行病学研究结果，估计最低发病率约为每年10例/100万人口（原文如此），但在有选择的人群中该数字可能较高，如住院患者和老年人10。

　图1　一例接受磺胺甲唑治疗的患者发生的免疫性血小板减少症的病程
　　一位29岁的妇女用处方药甲氧苄啶-磺胺甲唑治疗泌尿道感染。治疗的第7天出现了皮肤瘀点、瘀斑、口腔出血和肉眼血尿，停止抗微生物治疗。她的血小板计数为4000/mm3。第9天输注血小板，对血小板计数几乎没有影响。随后几天患者情况逐渐恢复。在第9天抽取的血标本中检出了一种与血小板有强反应的磺胺甲唑依赖性抗体，3个月和5年后，这种抗体依然存在。没有检出甲氧苄啶依赖性抗体。
　　 

　　图1　一例接受磺胺甲唑治疗的患者发生的免疫性血小板减少症的病程
　　一位29岁的妇女用处方药甲氧苄啶-磺胺甲唑治疗泌尿道感染。治疗的第7天出现了皮肤瘀点、瘀斑、口腔出血和肉眼血尿，停止抗微生物治疗。她的血小板计数为4000/mm3。第9天输注血小板，对血小板计数几乎没有影响。随后几天患者情况逐渐恢复。在第9天抽取的血标本中检出了一种与血小板有强反应的磺胺甲唑依赖性抗体，3个月和5年后，这种抗体依然存在。没有检出甲氧苄啶依赖性抗体。

　　一项纳入马萨诸塞州、罗德岛和费拉德尔菲亚市患者的病例对照研究显示，在每个暴露周内，甲氧苄啶-磺胺甲唑和奎宁-奎尼丁分别可导致每100万名使用者中发生38例和26例血小板减少症11。由于使用这些药物时发生药物诱发性血小板减少的危险相对较高,因此，由多数药物引起的该病发生率很可能较低。然而，少数药物(包括阿昔单抗和金盐)可导致约1%的患者发生免疫性血小板减少症。

致病因素

　　多项研究中显示可导致药物诱发性血小板减少的许多药物列于表1，但至少还有100个其他相关药物2,12,13。许多诱发本病的药物还可引起累及皮肤和其他器官的敏感性反应14。
　　George及同事认真地分析了2005年年底以前发表的药物诱发性血小板减少的报告13,15，根据临床标准识别出85种因果关系分别为“肯定有关”(58种)或“很可能有关”(27种)的药物(表2)13。(登录http://moon.ouhsc.edu/jgeorge/DITP.html可获得一份于2004年8月更新的有关药物一览表和病例报告)。在George等人的分析中，没有特别强调用实验室的方法证实存在药物依赖性抗体。随着改良技术的开发，尽管血清学试验是一种事后检测，但它对于识别导致具体病例发生血小板减少的原因可能越来越有用。
　　有人描述了罕见但令人信服的由草药疗法16,17和食物18诱发的药物诱发性血小板减少的案例,有大量关于X线检查时注射碘化造影剂后发生急性严重血小板减少的报告12,13。还不知道其中是否涉及免疫机制。
　　在接受血小板抑制剂噻氯匹定(ticlopidine)治疗的患者中，约每2500例患者中有1例发生严重血小板减少和血栓形成性血小板减少性紫癜的其他体征和症状，在接受与噻氯匹定密切相关的氯吡格雷治疗的患者中，上述比例更小，这种情况通常发生在治疗1～2周后19。目前还没有确定其发生机制。有人在接受新开发的单克隆抗体如英夫利西单抗(抗肿瘤坏死因子α抗体)、efalizumab(抗CD11a抗体)和立妥昔单抗(rituximab，抗CD20抗体)治疗的患者中，描述了急性、重症、通常为自限性的血小板减少2。目前尚未找到其致病机制。
　　某些药物如抗癫痫药丙戊酸盐20、治疗心脏病用药氨力农21和抗生素利奈唑胺22，可诱导多达30%接受长期治疗的患者发生轻度血小板减少，其作用机制有可能为非免疫性的，但人们对其缺乏了解。这种血小板减少很少严重到需要治疗的程度。
　　尽管化疗和免疫抑制剂一般通过抑制造血导致血小板减少，但他们也可引起免疫性血小板减少症23。因此，对于接受这类药物治疗的患者，如果在药物暴露后发生血小板急剧下降，就应怀疑到药物诱发性血小板减少症。由万古霉素引起的免疫性血小板减少，很可能比人们通常认识的更多见，而且在重症患者中容易被忽略，因为血小板计数低可归咎于其他原因24。在罕见病例中，奎宁水或开胃酒中的奎宁可引起免疫性血小板减少症(“鸡尾酒性紫癫”)25。

发病机制

　　药物诱发性血小板减少与其他特质性药物敏感性反应一样,只累及少数服用了可诱发该病的药物的患者。还没找到易感的遗传因素或环境因素，而且没有合适的动物模型。表3归纳了药物导致免疫性血小板减少的机制。
　　奎宁和其他药物诱发的血小板减少症
　　奎宁和许多其他药物诱发的血小板减少症的标志，是一种不寻常的抗体，它只在有致敏性药物存在的情况下，才与正常血小板牢固地结合。这些抗体作用的表位通常位于糖蛋白IIb/IIIa或Ib/V/IX复合物上，它们分别为纤维蛋白原和von Willebrand因子的主要血小板受体26,27。
　　有人认为，一些小分子如药物，只有当与一个大的载体分子(通常为蛋白质)以共价键相连时，才具有免疫原性。由药物－蛋白质加合物诱发的抗体大部分对该药(或小分子，又称半抗原)有特异性,尽管某些抗体可识别该药及载体分子28。因此，早期的研究者们推测，在药物诱发性血小板减少症患者中发现的药物依赖性抗体，具有半抗原特异性(或药物特异性)。这一点对于导致接受大剂量青霉素治疗的患者发生溶血性贫血的抗体有可能是真的29，其中某些抗体有可能导致接受青霉素样药物治疗的患者发生血小板减少症30。然而，在其他药物导致的药物诱发性血小板减少症患者中进行的血清学研究不支持这种观点31。另一种假设是药物直接与抗体反应，生成免疫复合物，后者不知何故作用于血小板并导致其破坏31。然而，这些假设的药物-抗体复合物从未经实验证实，后来才发现，药物依赖性抗体与其他抗体一样，通过其Fab段而不是通过Fc段与血小板反应，与对免疫复合物的推断一样32,33。人们考虑的其他可能性包括药物与靶蛋白反应，产生复合表位(部分为药物，部分为蛋白)，抗体对此有特异性34,35，以及药物诱发蛋白质发生构象变化，在分子的其他部位形成一个新的作用表位2,36。
　　最近有人提出一个旨在兼顾上述几种假设的模型37，该模型提示，药物依赖性抗体来自许多自然发生的、对自身抗原亲和力弱的抗体38，它们在这种病例中存在于某些血小板膜的糖蛋白中。根据这个模型，低亲和力的自身抗体与其靶抗原之间的相互作用非常弱，正常情况下不会影响血细胞。然而，某些药物以一种使抗体和抗原相互作用力大大增强的方式，同时影响作用双方(图2)。在服用该药的患者中，当一个表达这种抗体的B细胞经诱导增殖和经历了亲和力成熟的过程后，如果药物存在，则由此产生的抗体便可破坏目标血细胞37。这个模型提示，药物是先与抗体结合，还是先与目标膜蛋白结合，只取决于它对一种成分或其他成分的相对亲和力。

图2　药物依赖性抗体与血小板糖蛋白表位结合的模型
　　能够引起药物依赖性血小板减少症的抗体与靶糖蛋白表位发生弱反应。这种相互作用的结合亲和力(KA)太低，在没有药物存在的情况下，无法使足量的抗体分子结合（“低亲和力适配”）。该药物含有与糖蛋白上阴性电荷部位互补的结构元件和一个与抗体互补性决定区(CDR)互补的疏水部位(H)。药物与这些位点相互作用，提高了这两种蛋白的适配性，将KA值升高，使得抗体、抗原和药物在摄入药物后达到的循环水平相互结合（“高亲和力适配”）。资料来自Bougie等

　　图2　药物依赖性抗体与血小板糖蛋白表位结合的模型
　　能够引起药物依赖性血小板减少症的抗体与靶糖蛋白表位发生弱反应。这种相互作用的结合亲和力(KA)太低，在没有药物存在的情况下，无法使足量的抗体分子结合（“低亲和力适配”）。该药物含有与糖蛋白上阴性电荷部位互补的结构元件和一个与抗体互补性决定区(CDR)互补的疏水部位(H)。药物与这些位点相互作用，提高了这两种蛋白的适配性，将KA值升高，使得抗体、抗原和药物在摄入药物后达到的循环水平相互结合（“高亲和力适配”）。资料来自Bougie等37。

　　*更多条目见Aster2、Warkentin12和George等13以及俄克拉何马大学网站(http://moon.ouhsc.edu/jgeorge/DITP.html)。

血小板抑制剂引起的血小板减少症

　　急性血小板减少是使用血小板抑制剂替罗非班(tirofiban)和依替巴肽(eptifibatide)治疗时的常见并发症，通常为轻度血小板减少，（上接D2版）但偶尔会危及生命，这些药物广泛用于预防冠脉血管成形术后再狭窄7。这些模拟配体的药物(“非班类”)，通过与血小板αIIb/β3整合蛋白(糖蛋白IIb/IIIa)上的特殊位点结果，抑制血栓形成7。当某种“非班”与αIIb/β3整合蛋白结合时，αIIb/β3整合蛋白可发生结构性改变(形成新表位)，引起用药患者发生血小板减少症的抗体有可能识别这些新表位，但这个理论还没有得到正式认可。奇怪的是，这些抗体可以自然产生，这使得患者有可能在首次暴露于药物的数小时内就出现血小板减少7。
　　阿昔单抗诱发的血小板减少症
　　阿昔单抗是一种使用广泛的嵌合型(人-小鼠)Fab段，对β3整合蛋白(糖蛋白IIIa)有特异性。它与非班类一样,阻滞血小板-纤维蛋白原的相互作用。阿昔单抗本身不会引起血小板减少症，因为它缺乏能够使吞噬细胞识别被抗体包被的血小板的Fc段。然而，在大约1%首次使用阿昔单抗和10%以上第二次接受该药治疗的患者中，开始输注药物后几小时内便可发生急性血小板减少症39。在某些患者中，首次输注24～48小时该药后5～8天才延迟发作血小板减少症40。阿昔单抗诱发的血小板减少经常是轻度的，但也有死亡病例记录41,42。
　　首次暴露于阿昔单抗后发生的急性血小板减少症，似乎是事先存在的专门针对阿昔单抗分子中小鼠结构元件的抗体所致40,42。引起迟发性血小板减少症的抗体是新诱生的，但可识别相同的靶点。它们之所以引起血小板减少，是因为在治疗后10～14天循环中仍存在被阿昔单抗包被的血小板40。
　　药物诱发的自身抗体引起的血小板减少症
　　在罕见病例中，药物可诱发真正的自身抗体，这些抗体可在没有致敏剂的情况下破坏血小板43。大约1%接受金盐治疗的类风湿关节炎患者有此并发症44。由金制剂诱发的自身抗体可能对血小板膜糖蛋白V有独特的特异性45。其他很可能诱发自身免疫性血小板减少症的药物包括普鲁卡因胺、磺胺类抗微生物制剂及α和β干扰素2,12,13,43。在罕见情况下，儿童或成人发生各种感染性疾病后几周，可发生急性血小板减少症，病情有时严重，但通常是一过性的46,47。这种情况与急性特发性血小板减少症类似，后者有时发生于病毒感染后的儿童中，但其病因尚不明确。
　　药物诱发的血小板特异性自身免疫反应，临床表现与急性特发性自身免疫性血小板减少症相同43。药物诱发的自身免疫性血小板减少症并不少见，这种可能性仍属推测。

　　*资料引自George等13。

　　*资料引自Aster2。

诊断

　　对于任何一例不明原因的血小板减少症患者，都应怀疑到药物诱发性血小板减少症。在考虑此诊断时，临床医师应记住，对于首次接受某药治疗的患者来说，通常需要暴露5～7天才能产生致敏作用。如前所述，血小板抑制剂是一种例外。在成人中，存在严重的血小板减少(血小板计数<20,000/mm3)增加了药物诱发性血小板减少症的可能性,而且对于有急性一过性血小板减少病史者应强烈怀疑此症。有时，病人没有报告暴露于某种药物，但后来发现该药是其致病因素1，因此，详细而细致的药物暴露史十分重要。应特别注意询问患者使用下列制剂的情况：奎宁、奎尼丁、磺胺类药物、草药方剂、民间药物、常用的非处方药如对乙酰氨基酚，以及近期疫苗接种情况。由未知药物引起的血小板减少症已有描述48。
　　在对奎宁、奎尼丁、磺胺类药物和许多其他药物敏感的患者中，经常可在有该药存在的情况下，检出与正常血小板发生反应的抗体，但如果该药不存在，就不会检出23,42,49。然而，检测这类反应是业务上的迫切需求，但还不能普遍开展（肝素除外），因此，对于患者的即时处理没有什么用处。检测可能有助于事后证实引起血小板减少症的病因，更多的情况下是明确哪种药物可导致药物诱发性血小板减少症。不幸的是，在有典型药物诱发性血小板减少病史的患者中，抗体试验有可能为阴性2,36。出现这种情况的一个重要原因是体内产生的药物代谢物可能是致敏剂34,50。能够引发药物诱发性血小板减少的药物代谢物范畴还没有完全明确，但这种类型的敏感性有可能比过去认识的更多见34,50。
　　如果强烈怀疑血小板减少是药物诱发的，而且认为证实药物敏感性对诊断或处理十分重要，就可以考虑进行诊断性激发（试验）。只需要1mg或2mg药物就可导致血小板水平明显下降51，常规剂量可导致严重血小板减少和出血52。因此，从几毫克药物开始，密切监测血小板计数24小时很重要。有时几个月后就检测不出抗体了，在这种病例中，药物可能开始时对血小板计数没有影响。

治疗和预后

许多药物诱发性血小板减少症患者只有点状皮下出血，偶有皮肤瘀斑，对这类患者除停用致敏药物外，无需特殊治疗。如果致病药物不明确，应停用所有药物，必要时使用化学结构不同的药理学等价物取代。对于有严重血小板减少症和"湿紫癜"的患者，应积极进行输注血小板治疗，因有发生致命性颅内出血或肺出血的危险2,53,54。经常给患者使用皮质类固醇治疗，但没有证据表明皮质类固醇有助于（治疗）药物诱发的血小板减少。静脉用免疫球蛋白55和血浆置换56曾被用于治疗急症患者，但这些治疗方法的益处不肯定2。
　　一旦确诊，药物敏感性很可能永久存在。因此，应告诫患者长期避免使用导致其血小板减少的药物。幸运的是，药物诱发的抗体通常对致敏药物有特异性57，患者通常可耐受药理学等价物，即使是结构相当类似的药物。